PROBLEME KANN MAN NIEMALS MIT DERSELBEN DENKWEISE LÖSEN, DURCH DIE SIE ENTSTANDEN SIND.

ALBERT EINSTEIN

EINFÜHRUNG

In keinem anderen Bereich der ästhetischen Medizin wurden in den letzten Jahren so viele neue Technologien interveniert wie auf dem Gebiet des Body Contouring. Das Ziel dieser Interventionen ist klar – die Methoden zu schaffen, die als Ersatz für ästhetisch-plastische Chirurgie dienen und von nicht operierenden Ärzten oder sogar von Kosmetikerinnen eingesetzt werden könnten. Diese Methoden sollten ähnliche und vor allem zeitlich vergleichbare Ergebnisse zu den chirurgischen Eingriffen liefern, nicht invasiv oder im schlimmsten Fall minimal invasiv sein, weniger Nebenwirkungen haben und gleichzeitig noch für Patienten bezahlbar bleiben. So ein Anforderungsprofil erinnert an eine eierlegende Wollmilchsau und führte, da man die wissenschaftlichen Ansprüche in der ästhetischen Medizin nicht hoch genug gesetzt hatte, zu einem Desaster.

Die Hauptproblematik liegt darin, dass all diese Methoden direkt oder (in wenigen Fällen) indirekt Fettabbau als wichtigste anatomische Veränderung für sich beanspruchen. Weil jahrzehntelang geglaubt wurde, dass Fettgewebe bei Erwachsenen sich nur hypertrophisch und auf keinen Fall hyperplastisch verändern kann (was, übrigens, auch die wichtigste Grundlage der Liposuktion war), sollte die eine oder andere Art des Fettabbaus in das Behandlungsgeschehen unbedingt involviert werden, um langfristige Erfolge der Behandlung theoretisch begründen zu können. Diese Behauptung steht allerdings in einer krassen Konfrontation zu der überwiegend unspezifischen Reaktion des Fettgewebes, die sich in quantitativ vergleichbaren Ergebnissen (vor allem in der Umfangreduktion) nach Anwendung von sehr unterschiedlichen physikalischen Wirkfaktoren manifestiert.

Während vor 20–30 Jahren einige Studien über eine Umfangreduzierung von ca. 10–12 cm nach 8–12 Anwendungen einer Elastokompression oder einer Reizstrombehandlung berichteten, wurden vor 15 Jahren ähnliche Ergebnisse bei Endermologie (LPG) bekannt gegeben, und vor einigen Jahren sehr ähnliche Werte mit HIFU (high intensity focused ultrasound)- und RF-Geräten, Kavitation, Diodenlaser, Kryolipolyse, sowie mit ihren verschiedenen Kombinationen (z.B. RF-, IR und Vakuummassage, etc.) erreicht.

Die Idee, dass ein konstantes oder pulsierendes Vakuum bzw. radiofrequente Ströme und Ultraschall in sehr unterschiedlichen Frequenzbereichen mit Intensitäten zwischen 1W/cm2 und 500W/cm2, ein Dioden-Laser mit einer Halbwertstiefe des Lichtes von weniger als 1 mm, Wärme und Kälte, usw. auf das Fettgewebe so unspezifisch wirken können, dass sie alle in gleicher Anzahl von Sitzungen eine vergleichbare Menge von Fett „zerstören“ können, ist irrwitzig und kann nicht auf einer wissenschaftlichen Ebene diskutiert werden. Auch der neueste Trend – gleichzeitig mehrere Behandlungsmethoden in einem Gerät zu kombinieren, um damit eine Effektivitätssteigerung zu erreichen oder die Anzahl von therapieresistenten Patienten zu reduzieren – hat sich nicht bewahrheitet. Natürlich, können einige Behandlungsmethoden (z.B. HIFU mit höheren Intensitäten) auch einen Teil des Fettgewebes beschädigen und somit die subkutane Fettschicht reduzieren. Eine unspezifische Reaktionskomponente bleibt allerdings auch in diesem Fall bestehen. Auch die Hoffnung, wenigstens bei einigen nicht invasiven Behandlungsmethoden zeitlich vergleichbare Ergebnisse mit denen der ästhetisch-plastischen Chirurgie zu bekommen, wurde de facto nicht realisiert. Die Ergebnisse nach solchen Behandlungen bleiben in der Regel nur kurz- oder im besten Fall mittelfristig bestehen.

Zusätzlich wurde festgestellt, dass alle diese Behandlungsmethoden zwar mit methodenabhängiger aber nicht zu vernachlässigbarer Anzahl therapieresistenter Patienten konfrontiert sind. Obwohl hierzu keine statistischen Daten veröffentlicht wurden, ist aus verschiedenen klinischen Studien (s. unsere Diskussion in [1]) sowie aus der Praxis bekannt, dass bei einigen Methoden solche Therapieresistenz über ein Drittel aller Patienten betreffen kann. Das alles wirft die Frage auf, was für ein Mechanismus für solche unspezifische Reaktion des Fettgewebes verantwortlich sein kann? Um diese Frage beantworten zu können, müssen wir zuerst die wichtigsten Phänomene des Body Contouring analysieren.

Dazu gehören folgende Fragen:

• Warum sind Fettablagerungen besonders im gluteofemoralen Bereich so lipolytisch resistent?
• Warum sind einige Patienten stärker behandlungsresistent als die anderen?
• Warum wird bei einigen Patienten eine Ergebnisstagnation bei fortgeschrittener Anzahl von Behandlungen beobachtet?
• Warum korreliert eine erfolgreiche Umfangreduktion fast immer mit einem Wasserverlust bei Patienten?

HYPERTROPHES UND HYPERPLASTISCHES FETTGEWEBE

Um diese Fragen zu beantworten, müssen als erstes die Fettgewebestrukturen und ihre regionalen Unterschiede analysiert werden. Dabei fangen die Probleme bereits mit einer einfachen Frage an: besteht das Fettgewebe aus einem oder mehreren Typen von Adipozyten? Es ist schon lange bekannt, dass nur ca. ein Drittel von allen Zellen im Fettgewebe differenzierte Adipozyten sind; andere Zellen sind Fibroblasten, Präadipozyten in verschiedenen Stadien ihrer Differenzierung, Makrophagen, etc. [2]. Was die reifen Adipozyten betrifft, so glaubte man lange Zeit, dass diese Zellen zu einer homogenen Zellpopulation gehören. Sollte dies allerdings nicht der Fall sein und sollten im Fettgewebe verschiedene Subpopulationen von Adipozyten vorhanden sein, und diese auch noch unterschiedliche Reaktionen auf verschiedene physikalische Faktoren zeigen, musste man davon ausgehen, dass unterschiedliche Patienten, je nach vorhandener Mischung von diesen Zellgruppen, unterschiedlich auf die gleichen Behandlungen reagieren können.

Solche Heterogenität stellt einen homogenen Ergebniserfolg bei allen Patienten infrage, bringt automatisch eine therapieresistente Patientengruppe mit sich und verlangt konsequent nach einem differenzial-diagnostischen Verfahren als Bestandteil jeder Therapiemethode. Genau diese Heterogenität von Adipozyten wurde allerdings vor wenigen Jahren festgestellt [3]. Aus einer Mischpopulation separierte man zwei Subpopulationen von Adipozyten – „kleine“ und „große“ Zellen. Diese Gruppen zeigen nicht nur unterschiedliche Genexpressionen, es hat sich auch herausgestellt, dass diese Zellen sehr unterschiedlich in ihren metabolischen Eigenschaften sowie in ihrem mechanischen Charakter sind. So eine Mischung kann rein theoretisch zwei Extremverteilungen demonstrieren:

• Hypertropher Typ des Fettgewebes mit kleineren Mengen überwiegend großen Zellen,
• Hyperplastischer Typ des Fettgewebes mit größeren Mengen überwiegend kleinen Zellen.

Diese Möglichkeit wurde später in einer großen Studie [4, 5] bestätigt und präzisiert. Hier wurde nicht nur die Unabhängigkeit solcher Fettgewebstypen vom BMI gezeigt, sondern auch die Adipozyten-Turnoverrate von ca. 9–10% pro Jahr gemessen, was eine komplette Erneuerung des Fettgewebes innerhalb von 10–11 Jahren bedeutet. Obwohl diese Zellerneuerung deutlich langsamer verläuft als ähnliche Prozesse in der Haut, kann man sie nicht immer komplett vernachlässigen.

Eine konkrete Gewichtung verschiedener Subpopulationen innerhalb einer Mischpopulation von Adipozyten kann auch eine direkte Auswirkung auf die ästhetischen Körperbehandlungen haben, und zwar dann, wenn Adipozyten aus verschiedenen Subpopulationen unterschiedliche mechanische Eigenschaften besitzen. Genau das ist auch der Fall. Somit kann die große Variabilität in den Behandlungsergebnissen bei verschiedenen Probanden erklärt werden.

Darauf basierend resultiert die nächste logische Frage: gibt es bei Fettablagerungen auch regional betrachtet Unterschiede im Mischverhältnis Hypertrophie/Hyperplasie? Die besten bekannten Messungen der Adipozytengröße-Verteilung sowie der Zellularität wurden in [6] präsentiert. Bei Menschen mit normalem BMI befinden sich die größten Adipozyten im femoralen Bereich, gefolgt von den glutealen und abdominalen Adipozyten.

Mit steigendem BMI vergrößern sich die Adipozyten in allen Körperregionen immer weiter, wobei die größten Zellen im femoralen Bereich bleiben. Auch die regionalen Zellgrößenverteilungen zeigen große Dispersionen. So liegt der Variationskoeffizient für Menschen mit BMI < 25 je nach Körperregion bei ca. 40–50%. Aus diesen Daten kann einfach kalkuliert werden, dass ca. 17–20% aller Menschen mit normalem BMI-Wert im femoralen Bereich Adipozyten haben müssten, die größer sind als durchschnittliche Adipozyten bei Menschen mit Adipositas (BMI > 30). Weil die am meisten lipolytisch resistenten Adipozyten sich im femoralen Bereich befinden, stellt sich die Frage, ob so ein Phänomen vielleicht mehr als nur eine Korrelation sein kann?

WASSERGEHALT IM FETTGEWEBE

Wenn eine Umfangreduktion mit einer unspezifischen Reaktion verbunden ist und überwiegend nicht auf eine direkte Beschädigung der Adipozyten zurückgeführt werden kann, muss man sich andere Komponenten des Fettgewebes genauer anschauen. Dazu gehört in erster Linie die extrazelluläre Matrix mit ihren ausgeprägten Kollagenstrukturen sowie einem nicht unerheblichen Wassergehalt. Es ist schon lange bekannt, dass nicht nur der gesamte Wassergehalt im hypertrophen Fettgewebe signifikant steigen, sondern sich auch die Verteilung zwischen den intrazellulären und extrazellulären Kompartimenten deutlich verändern kann. Dieses Wasser existiert allerdings nicht in einer freien Form, sondern überwiegend als Gel und ist an Hyaluronan (HA) gebunden.

Das wirft die nächste konsequente Frage auf: wie verhält sich HA in verschiedenen Typen des Fettgewebes? Es wurde demonstriert, dass im hypertrophen Fettgewebe die HA-Konzentration bis zu 4fach höher ist als im normalen Fettgewebe [7]. Jedes HA-Molekül expandiert in der Wasserumgebung auf Grund der gegenseitigen Abstoßung von Karboxylgruppen. Die daraus entstehenden großen inneren Räume werden mit Wasser gefüllt. So kann eine große Menge Wasser im Gewebe gespeichert werden. Dies kann u.a. den oft beobachteten erhöhten Turgor im gluteofemoralen Bereich von Patienten mit lokalen ästhetischen Körperproblemen erklären. Die HA und Wasseransammlung ist in der Regel in der Nähe der Adipozyten-Oberflächen zu finden und sie verändern signifikant die lokale Gewebshydratation. Das führt zu schwächerer Bindung der Zellen an die extrazelluläre Matrix, was eine Migration sowie eine weitere Expansion von Adipozyten ermöglicht. Nicht umsonst ist die Konzentration von HA in Wachstumszonen solider Tumoren in der Regel um einige Größenordnungen höher als im normalen Gewebe.

Die Wasseransammlung in der Nähe von Adipozyten kann für diese fatale Folgen haben [8, 9]. Durch den Aufbau eines osmotischen Drucks kann das Wasser in die Zellen eindringen [10]. Weil die Adipozyten fast kein Zytoskelett besitzen und somit auf eine Volumenveränderung nicht durch eine Formanpassung sondern nur mit einer Expansion reagieren können, führt eine solche Wasserabsorption zum Aufbau eines höheren inneren Drucks auf die Membran der Adipozyten. Ab einem kritischen Wert kann das zu Membran-Rupturen führen. Um dieses Phänomen zu vermeiden, müssen Adipozyten ihre Wasseraustauschkanäle (sog. AQP7) schließen. Tatsächlich wurde bei Patienten mit schwerer Adipositas eine deutliche Reduktion der AQP7-Kanäle im Vergleich zu Patienten mit normalen BMI-Werten festgestellt [11].

Diese Inaktivierung (oder Internalisierung) von AQP7 führt allerdings gleichzeitig zur Blockade der Glyzerinausscheidung, weil die gleichen Kanäle nicht nur für Wasser sondern auch für Glyzerinaustausch verantwortlich sind. Auf diese Weise können die Produkte der Lipolyse nicht mehr ausgeschieden werden, was die betroffenen Zellen quasi „metabolisch blind“ macht.

Zusammen mit dem hypertrophen Charakter des Fettgewebes im gluteo-femoralen Bereich, kann dieses Phänomen die besondere lipolytische Resistenz von Fettablagerungen in diesem Körperregion erklären.

FETTREDUKTION DURCH HYALURONAN-ABBAU

Obwohl diese theoretische Erklärung bereits schon früher veröffentlicht wurde [8, 9], fehlte bisher ein direkter Beweis dafür. Hierfür sollte die Konzentration von HA im Fettgewebe lokal reduziert werden, was eine lokale Fettreduktion zur Folge haben sollte. Dabei sollte eine systemische Wirkung ausgeschlossen werden. Das Problem liegt darin, dass der HA-Gehalt im Gewebe sich in der Regel in einem dynamischen Gleichgewicht befindet: HA wird durch HA-Synthasen (HAS) aufgebaut und durch Hyaluronidasen wieder degradiert. Daraus resultieren zwei mögliche Strategien zur HA-Reduktion: die Aktivitäten von HAS zu unterdrücken oder die der Hyaluronidasen zu stimulieren.

Hemmung der HAS-Aktivitäten

HAS können z.B. durch Anwendung von Glukokortikoiden (GK) unterdrückt werden. Es ist allgemein bekannt, dass eine chronische Anwendung von GKs zu einer lokalen dermalen oder sogar subkutanen Atrophie führen kann, die eine der wichtigsten Nebenwirkungen dieser Therapie darstellt. Gleichzeitig, es ist bekannt, dass sowie eine direkte Anwendung von GK als auch eine Hyperkortisolämie zu einer Erhöhung von freien Fettsäuren (FFS) in Plasma führen können. Diese lipolytische Aktivität der GKs wurde lange als sekundäre Wirkung gesehen, die über Stimulation von verschiedenen Hormonen realisiert werden sollte. Erst vor kurzem wurde demonstriert, dass GKs eine direkte Lipolyse in Adipozyten hervorrufen können [12]. Es wurde gezeigt, dass Lipolyse durch Dexamethason direkt stimuliert und durch Anwendung von GK-Rezeptor-Antagonisten effektiv unterdrückt werden kann. Wichtig, dass solche Lipolyse-Stimulation durch erleichterten Ausfluss der FFS aus den Adipozyten zustande kommt. Ist die oben beschriebene Theorie der lipolytischen Resistenz von hypertrophen Fettablagerungen korrekt, muss solche Lipolyse-Stimulation durch GKs mit einer effektiven Senkung des HA-Gehaltes im Fettgewebe verbunden sein. Vor kurzem wurde tatsächlich gezeigt, dass GKs eine schnelle Reduktion des HA-Gehaltes im Gewebe durch Suppression der HAS-2 hervorrufen [13, 14]. Es findet dabei keine direkte Degradierung der HA durch GK statt.

Chronische Suppression der HAS-2 bewirkt eine erhebliche Reduktion des HA-Gehaltes binnen weniger Tage und führt zu signifikantem Wasserverlust und Atrophie des Gewebes. Obwohl das kein direkter Beweis sondern nur ein Hinweis auf eine lipolysehemmende Wirkung des HAs liefert, deutet dieser Mechanismus auf eine signifikante Korrelation zwischen dem HA-Gehalt und der metabolischen Aktivität des Gewebes hin.

Stimulation der Hyaluronidasen-Produktion

Anwendung der Hyaluronidasen kann Gleichgewicht im Fettgewebe erheblich in die Richtung des HA- und Wasser-Abbaus verschieben. Allerdings, haben Hyaluronidasen (besonders sog. PH20, die einzige Hyaluronidase die signifikante Aktivität auch bei neutralen pH-Werten aufweist) sehr geringe Halbwertszeiten von nur wenigen Minuten, was ihre chronische Anwendung stark erschwert. Erst die Synthetisierung von PEGPH20 gab die Möglichkeit, diese charakteristischen Wirkzeiten auf mehr als 10 Std. zu verlängern und so Experimente mit chronischer Anwendung von Hyaluronidasen zu realisieren.

Vor kurzem wurde eine Untersuchung der Wirkung von PEGPH20 auf Fettgewebe durchgeführt [15], die im Wesentlichen die oben beschriebene Theorie der resistenten Fettablagerungen bestätigen kann. Zuerst wurde bei C57BL/6J Mäusen durch Anwendung einer fetthaltigen Diät (60% von Kalorien in Form von Fett) hypertrophes Fettgewebe aufgebaut. Eine chronische (9 Injektionen, alle drei Tage) Anwendung von PEGPH20 konnte die HA fast vollständig reduzieren, was zu einer signifikanten Reduktion der Adipozytengröße und konsequenter Reduktion der Fettmasse um ca. 35% führte. Diese Fettreduktion kommt durch Verkleinerung von Adipozyten und nicht durch Zelltod zustande. Das Letzte wurde durch Verschiebung der Adipozyten-Größenverteilung sowie durch Analyse von CLS (crown like structures)-Strukturen um die toten Adipozyten herum demonstriert. Obwohl in diesen Experimenten die AQP7 Kanäle nicht direkt untersucht wurden, zeigen ihre Ergebnisse eine starke Korrelation zwischen dem HA-Gehalt und spontanen metabolischen (lipolytischen) Aktivitäten im Fettgewebe, was die in [8, 9] beschriebene Pathophysiologie stark unterstützt.

KORRELATION ZWISCHEN WASHOUT UND UMFANGREDUZIERUNG

Der Abbau von HA führt zu einer Freisetzung von Wasser, welches jetzt effektiv ausgeschieden werden kann. So ein „Washout“ sollte zur Drainage des Fettgewebes führen und damit gleichzeitig die normalen metabolischen Eigenschaften der Adipozyten wiederherstellen. Daraus resultiert eine logische Reihenfolge notwendiger Behandlungsschritte, die zu theoretisch optimalen Behandlungsergebnissen führt und bereits als „TWL“ (Thixotropie-Washout-Lipolyse) bezeichnet wurde [8, 9].

Wenn ein erfolgreiches Body Contouring im Wesentlichen mit dem Washout-Phänomen verbunden ist, sollte man eine direkte Korrelation zwischen dem Wasserverlust und Umfangreduzierung messen können. So eine Messung wurde in unserer Pilot-Studie zum Washout-Phänomen vorgenommen [1]. Die Messungen wurden mit einer tetrapolaren Bioimpedanzmethode (BIM) durchgeführt. Weil BIM-Werte sensibel auf das Anlegen der Elektroden sowie auf die Positionierung von Patienten reagieren können, wurde der Wassergehalt bei diesen Patienten in gleicher Lage vor und nach der Behandlung gemessen. Alle Patienten hatten höhere BMI-Werte (27,9–36,7) und wurden zwecks abdominaler Umfangreduzierung mit der Kombination von dualen Ultraschallwellen (LDM®) [16] und Endermologie (LPG) im Rahmen des TWL-Konzeptes [8, 9] behandelt. Es wurde festgestellt, dass solche Patienten eine starke Korrelation zwischen Umfangreduzierung und dem Washout-Phänomen zeigen: bei 9 durchgeführten Messungen lag die Korrelation zwischen TBW (Total Body Water)-Verlust und Umfangreduzierung bei ca. 0,93. Umfangreduzierung von 1 cm entsprach einem Wasserverlust von 0,73 ± 0,09 L direkt nach der Behandlung. Es bleibt allerdings noch offen, wie sich diese Korrelation bei Patienten mit niedrigeren BMI-Werten sowie an anderen Körperstellen verhält. Offen bleibt auch, ob die BMI-Messungen nach einer Standardisierung für Differenzialdiagnostik der Fettgewebe-Reaktion im Body Contouring eingesetzt werden können.

ZUSAMMENFASSUNG

Die überwiegend unspezifische Reaktion des Fettgewebes auf verschiedene Body Contouring Methoden kann mit einer lokalen Reduzierung des HA-Gehaltes und dem damit verbundenen Washout-Phänomen erklärt werden. Weil die HA-Produktion in hypertrophen und hyperplastischen Typen des Fettgewebes sehr unterschiedlich ausfällt, sind auch Wasseransammlungen in diesen Fettgewebetypen sehr unterschiedlich. Konsequenterweise sollten die Behandlungsergebnisse bei Patienten mit hypertrophem Fettgewebe insgesamt so ausfallen wie an einzelnen Körperstellen mit überwiegend hypertrophem Typ des Fettgewebes (z.B. im gluteo-femoralen Bereich). Obwohl diese Körperregionen durch Wasseransammlungen die niedrigsten Lipolyseaktivitäten haben sollten, müssen sie gleichzeitig am besten auf ästhetische Körperbehandlungen reagieren. Im Gegensatz dazu, müssen Patienten mit überwiegend hyperplastischem Typ des Fettgewebes eine deutlich schlechtere Reaktion auf solche Behandlungen zeigen und sogar eine „therapieresistente“ Gruppe bilden können.

Als logische Konsequenz sollte dem Behandlungsablauf demnach eine ganz besondere Bedeutung zugeschrieben werden. Weil die Adipozyten erst nach einer Gewebsdrainage und nur für eine begrenzte Zeit wieder lipolytisch aktiviert werden können, sollte eine simultane Kombination mehrerer Behandlungsmodalitäten in einer Behandlung wenig Sinn machen. Viel wichtiger in dieser Situation wäre eine korrekte Nutzung des Zeitfensters zwischen der Eliminierung von HA und der Wasserdrainage mit der darauf folgenden Aktivierung der Lipolyse-Prozesse in Adipozyten sowie einer erneuten HA-Akkumulierung und der damit verbundenen erneuten Lipolyse-Inhibierung gleicher Adipozyten.