Uwe Wollina^{1, 2}, Bhushan Madke²

• Klinik für Dermatologie und Allergologie, Städtisches Klinikum Dresden, Dresden, Deutschland
• Department of Dermatology, Venerology & Leprosy, Jawaharlal Nehru Medical College, Datta Meghe Institute of Higher Education & Research – Premier Deemed to be University, Wardha, Maharashtra, Indien

Einleitung

Im Rahmen der Korrektur von Alterungszeichen der Haut und Unterhaut spielen Filler eine herausragende Rolle in der klinischen Praxis. Unter den temporären Fillern sind jene auf der Basis von Hyaluronsäure (HAF) an erster Stelle zu nennen, während früher häufiger Kollagen benutzt wurde. HAF bestehen typischerweise aus chemisch vernetzten HA-Molekülen mit unterschiedlichem Molekulargewicht, unterschiedlicher HA-Konzentration und verschiedenem Vernetzungsgrad. Die so entstehenden Hydrogele sind enzymatisch stabiler gegenüber Hyaluronidase und verfügen über optimierte rheologische Qualitäten gegenüber unvernetzter HA [1,2]. HA-Filler sind offenbar in der Lage, Stammzellen des subkutanen Fettgewebes zu stimulieren, was zur Wirkungsdauer des Volumenaufbaus betragen dürfte [3].

Zusätzlich stehen biostimulatorische, semi-permanente Filler wie Poly-L-Milchsäure (PLLA) oder Kalziumhydroxylapatit (CaHA) zur Verfügung, deren Wirkungsdauer die reiner HA-Filler übertrifft. CaHA ist ein biokeramischer Wirkstoff mit sehr guter Gewebeverträglichkeit. Radiesse® (Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt/M.) ist ein CaHA-Filler, bei dem 20-45 µm große rundliche, glatte Mikrosphären des CaHA in ein Karboxymethyl-Zellulose-Gel eingearbeitet sind. Nach Implantation kommt es zu einer Gewebereaktion mit gesteigerter Bildung von Kollagen I und III, Elastin und Proteoglykanen. CaHA löst keine chronische Entzündungsreaktion aus [4]. Allerdings zeigen CaHA-Depots eine vorübergehende Reduktion der Volumens infolge des Abbaus der Zellulose-Matrix. Dieser Verlust wird mit zeitlicher Verzögerung durch die Neubildung von Bindegewebe ausgeglichen. Zusätzlich kommt es zur Gewebestraffung [5].

PLLA ist ein biokompatibles, biologisch-abbaubares synthetisches Polymer. PLLA-Mikropartikel führen zu einer subklinischen Entzündungsreaktion im Körper, die die Neubildung von Kollagen anregt.

Für den Volumenaufbau wird PLLA als lyophilisiertes Pulver geliefert. Die Rekonstitution des Fillers erfolgt mit sterilem Wasser bzw. physiologischer Kochsalzlösung. Nach entsprechender Hydratisierungszeit ergibt sich dann eine injizierbare Suspension. Die Injektionsbehandlung sollte mehrfach (meist 2 bis 3 mal) erfolgen, um ein optimales Ergebnis zu erzielen.

Artefill® (Suneva Medical Inc., San Diego, CA, USA) besteht aus Mikropartikeln zwischen 40 µm und 63 µm, Karboxymethylzellulose und nichtpyrogenem Mannitol [6]. Sculptra® Aesthetics (Galderma, Dallas, TX, USA) besteht aus 10–200 µm großem PLLA-Mikropartikeln unterschiedlicher Morphologie. Der phagozytierbare Anteil (<20 µm) liegt bei 46,3 % ± 11,3 % [7]. Klinische Ergebnisse mit PLLA-Fillern sprechen dafür, dass bei bis zu 80% der Patienten der Volumeneffekt auch nach 24 Monaten noch vollständig erhalten bleibt [8].

Für optimal Ergebnisse wurde die sequenzielle Anwendung verschiedener Filler propagiert [9, 10].

Eine neue Entwicklung auf dem Filler-Sektor sind die sogenannten Hybrid-Filler. Der Duden definiert den Begriff Hybrid als „aus Verschiedenartigem zusammengesetzt, von zweierlei Herkunft“. Derzeit existieren Hybrid-Filler auf HA-Basis, die nieder- und hochmolekulare HA vereinen, sowie Filler auf der Basis von HA und CaHA. Neue Entwicklungen zeichnen sich am Horizont ab.

Hybrid-Filler aus nieder- und hochmolekularer HA

Hybridkomplexe von nieder- und hochmolekularer Hyaluronsäure (HA) fördern die adipogene Differenzierung und Proliferation somatischer Stammzellen des subkutanen Fettgewebes stärker als vernetzte HA bzw. lineare nieder- oder hochmolekulare HA [11].

Dieses Prinzip verfolgt der Filler Profhilo® (IBSA Farmaceutici Italia srl, Italy), der aus stabilen, hybriden und kooperativen HA-Komplexen (HyCoCos) besteht. Hierzu wird die thermale NAHYCO® Hybrid-Technologie genutzt. Der HA-Gehalt liegt bei 32 mg/ mL. Hochmolekulare HA (1,100–1,400 kDa) und niedermolekulare HA (80–100 kDa) sind zu je 32 mg in 2 mL in einer gepufferten Natriumchlorid-Lösung enthalten. Der Filler zeichnet sich durch sehr gute Biokompatibilität und eine niedrige Viskosität aus. Eine höhere HA-Konzentration von 45 mg/mL besitzt der Filler Profhilo Structura®, je zur Hälfte hochmolekulares (1400 ± 200 kDa) und niedermolekulares (100 ± 20 kDa) HA. In vitro und im murinen Tiermodell wurde die enzymatische Spaltung und die Beständigkeit der Filler-Implantate im Gewebe (200 µl) untersucht. Profhilo® war mittels hochauflösendem Ultraschall über 10 Wochen im Unterhautgewebe nachweisbar, Profhilo Structura® bis zu 27. Woche [12].

In vitro wurden beide Filler in Bezug auf die enzymatische Resistenz untersucht. Dazu wurde 1 g des jeweiligen Fillers mit 20 mL einer Hyaluronidase-Lösung (8 U/mL in PBS) bei 37°C im Rührer versetzt. Zum Einsatz kam bovine Hyaluronidase (Typ I-S, Sigma-Aldrich). Profhilo Structura® war innerhalb von 3 h komplett gespalten [12]. Diese Eigenschaft ist von besonderer Relevanz im Falle einer versehentlichen intravasalen Injektion. Hier ist die Zeit bis zur kompletten Auflösung des Filler als kritisch zur Vermeidung bleibender Gewebeschäden anzusehen [13].

Eine offene prospektive monozentrische Studie hat 64 Frauen im Alter von 30-60 Jahren (Mittel 53 Jahre) eingeschlossen. Zur Gesichts-Rejuvenation wurden zwei Therapiesitzungen im Abstand von 4 Wochen durchgeführt. Das Follow-up lief über 16 Wochen. Zur Quantifizierung des Behandlungserfolges wurden folgende Methoden herangezogen: Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) – eine 5-Punkte-Skale von 1 (keine Falten) bis 5 (sehr schwere Falten); Facial Volume Loss Scale (FVLS), – eine 5-Punkte-Skala, und die Beagley and Gibson Scale (BGS), eine 4-Punkte-Skala zu Beurteilung der Gleichmäßigkeit des Mikroreliefs der Haut.

Des Weiteren wurden objektive Meßmethoden genutzt wie die optische Colorimetrie (Chromameter CR-200 Minolta, Osaka, Japan), die Korneometrie (Corneometer CM825, Courage-Khazaka, Köln, Germany), die Hautfeuchtigkeitsmessung (MoistureMeterD, Delfin Technologies, Kuopio, Finland), die Torsiometrie (Dermal Torque Meter, Dia-Stron Ltd, Andover, UK), die Profilometrie nasolabialer Falten und der Marionetten-Falten (Primos Software) und eine 3D Fotodokumentation (Vectra H1, Canfield, Parsippany, NJ, USA). Darauf basierend ist zusätzlich eine Analyse des Gesichtsvolumens in vor Behandlung, in Woche 8 und 16 vorgenommen worden.

Es verbesserte sich die BGS um 12,9%, die FVLS nahm um 18.2% und die WSRS um 14.7% bis Woche 16 ab. Hydratation und Oberflächenrelief verbesserten sich, die Faltentiefe nahm ab, Das Gesichtsvolumen nahm etwas zu.

Über Nebenwirkungen berichteten 9 Teilnehmerinnen (14%). Dies betraf leichte Einblutungen an der Injektionsstelle bzw. ein geringes Ödem, welche zwischen 3 und 10 Tagen nach Injektion verschwanden [14].

Profhilo^® Structura wurde für den Aufbau des Mittelgesichts in retrospektiven einer Halbseitenstudie bei 22 Patienten im Alter von 36–60 Jahren (Mittel 53 Jahre) eingesetzt. Es erfolgten zwei Injektionen mit jeweils 2 mL des Fillers. Die Nachbeobachtungszeit betrug 6 Monate. Der Filler zeigte unmittelbar nach Injektion pseudoplastische Eigenschaften und wurde in das subkutane Fettgewebe integriert. Der Volumenaufbau war über 6 Monate stabil. Die Patientenzufriedenheit war hoch. Es wurden keine Nebenwirkungen beobachtet [15].

In einer Postmarketing-Studie wurden > 40,000 Patienten ausgewertet, die mit Profhilo® behandelt worden waren. In den Jahren 2015-2018 wurden weltweit 12 unerwünschte Nebenwirkungen gemeldet. Frühe Reaktionen an der Injektionsstelle waren Schwellungen, Ödem, Erythem, Ekchymosen. Lokale Spätreaktionen (< 72 h) betrafen Schwellungen und Knoten, was für ein sehr gutes Sicherheitsprofil spricht [16].

In einer offenen Studie wurden 10 Patienten mit einer Hautschlaffheit am Hals (≥ Typ 3 nach der Glogau Wrinkle Scale; GAIS-Score) im Alter von 35 bis 65 eingeschlossen. Es wurden zwei Therapiesitzungen vorgenommen. In der ersten Sitzung wurde eine Plasma-Ablation mit einer HA-Injektion kombiniert. Nach 30 Tage erfolgte die zweite Behandlung mit HA allein. Nach weiteren 30 Tagen wurde der Behandlungserfolg beurteilt. Ein GAIS-Score von 1 oder 2 fand sich bei 90% der Fälle (Patientensicht und Investigator). Der Schmerz unter Therapie wurde im Median mit 2.4 von 10 auf der VAS-Skala angegeben. Minimale Nebenwirkungen wie Erytheme und Ödeme waren nur temporär vorhanden. Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen [17]. Tabelle 1 gibt einen Überblick zu möglichen Indikationen [18].

Hybrid-Filler aus HA und CaHA

HArmonyCa^® (Allergan Aesthetics, eine AbbVie Company) ist ein Hybridfiller, der Hyaluronsäure HA (20 mg/mL) und Kalziumhydroxylapatit (CaHA; 55.7%; Mikrosphären mit einem Durchmesser von 25-45 µm) sowie 0.3% Lidokain in einer 1,25-ml Fertigspritze enthält.

In einer monozentrischen, prospektiven Halbseitenstudie (Split face) wurden 14 Patientinnen und ein Patient im Alter von 32 bis zu 63 Jahren mit Wangenptose behandelt. Der Fitzpatrick Hautphototyp war zwischen II und IV. Die Physician Global Aesthetic Improvement Scale, die Subject Global Aesthetic Improvement Scale Scores und eine validierte 5-Punkte-Skala für das untere Gesichtsdrittel wurden verwendet, um den Behandlungserfolg zu quantifizieren [19]. Patienten mit “mild sagging” und “moderate sagging” wurden einbezogen.

Die Injektion erfolgte über zwei Punkte im retrograden lineären Fächer-Stil. Die erste Injektion wurde subzygomatisch 5 cm unterhalb des lateralen Orbitarandes gesetzt, die zweite über der Mandibula am anterioren Rand des Masseter-Muskels. Je eine Fertigspritze mit 1,25 ml kam pro Gesichtsseite zum Einsatz. Die Patienten würden über 120 Tage nachbeobachtet. Die Fotodokumentation erfolgte mit dem Vectra 3D Imaging System von Canfield.

Am Ende der Nachbeobachtungszeit boten alle Teilnehmer eine Verbesserung in der Physician Global Aesthetic Improvement Scale, davon 40 % mit überdurchschnittlichen Werten. Die Subject Global Aesthetic Improvement Scale Scores waren bei 14 von 15 Patienten sehr deutlich verbessert, 1 x deutlich verbessert. Die Hautdicke hatte sich im Mittel von 1,47 ± 0,08 mm nach 120 Tage auf 1,68  ±  0,08 mm erhöht. Die Verträglichkeit war sehr gut. Während und unmittelbar nach Injektion wurden teilweise Schmerz, ein mildes Ödem sowie Ekchymosen beobachtet. Ein Patient entwickelte eine kleine Papel in der unteren Gesichtshälfte. Es kam zu keinerlei schweren Nebenwirkungen [20].

Ein prospektive Interventionsstudie zur Gesichts-Rejuvenation mit 15 Patienten verwendete den Hybridfiller in der präaurikulären Region. Pro Seite wurden 1,25 ml retrograd injiziert. Die Teilnehmer wurden einer sonographischen Untersuchung, der Elastografie und Fotoaufnahmen in 2D und 3D Technik unterzogen. Die Nachuntersuchung erfolgte für 180 Tage nach der Behandlung.

Das mediane Volumen war pro Seite um 2,1 cm³ angestiegen. Die Spannungsvektoren nahmen um 2,2 mm bzw. 2.0 mm zu. Die Elastografie-Messungen sprachen für eine Zunahme der Kollagenfasern ab dem Tag 60. An Nebenwirkungen wurden eine geringe Rötung und Entzündung beobachtet, die innerhalb von 48 h wieder verschwand. Schwere Nebenwirkungen traten nicht auf [21].

In einer retrospektiven Studie wurden 243 Patienten ausgewertet, die mindestens eine Behandlung mit HArmonyCa^® erhalten hatten und mindestens 12 Monate (Median 15,4 Monate) nachbeobachtet wurden: Hiervon waren 94.0% Frauen mit einem mittleren Alter von 50,1 Jahren. Die dominierenden Fitzpatrick-Hautphototypen waren II und III mit 80,1%. Pro Behandlungssitzung wurde durchschnittlich 2,2 mL (0,5-8,9 mL) Filler injiziert. Bevorzugt wurden die Wangen (71,2%) und die Unterkieferregion (69,7%) behandelt. Zu unerwünschten Nebenwirkungen infolge des Hybridfillers kam es bei 11 Patienten (12 Behandlungen), die überwiegend mild verliefen. Im Einzelnen handelte es sich um Gewebeverhärtungen (3, 0,7%), Ödeme (3, 0,7%) und nichtentzündliche Knotenbildungen an der Injektionsstelle (5, 1,2%). In der Langzeitkontrolle fanden sich 15 (6,2%) Patienten mit 16 dokumentierten Nebenwirkungen (6 x Ödem, 5 x Knoten an der Injektionsstelle, 1 x Entzündung, 3x Hautinduration, 1 x Hypersensitivitätsreaktion). Es wurden keine schwerwiegenden Nebenwirkungen beobachtet [22]. Tabelle 2 gibt Auskunft über mögliche Indikationen [20-25].

Die Kombination von (CaHA)- und (HAF)-Filler in einer Kanüle stellt einen hybriden Filler dar. Mit diesem Konzept wurden Radiesse^® und Belotero^® (Merz Pharmaceuticals GmbH, Frankfurt/M.) bei 2112 Patienten eingesetzt. Das Follow-up betrug mindestens 12 Monate. Verschiedene Mischungsverhältnisse wurden verwendet. Lediglich 5 geringgradige Nebenwirkungen (0.24%) registriert. Dabei handelte es sich um nichtentzündliche Knoten (n = 4) und um ein transientes Ödem. Zwei der Knoten verschwanden komplett nach Hyaluronidase-Injektion [26].

In einer prospektive monozentrischen Studie wurden 25 Patienten einbezogen, die in der Merz 5-Punkte-Skala für die Nasolabialfalte und die Mandibulakontur einen Score von 1-2 erreichten. Verwendet wurde eine Mischung aus 1 mL HAF, 0,5 mL Lidokain und 1,5 mL CaHA. Insgesamt 3 ml Filler wurden injiziert. Erfaßt wurden die Resultate mittels visueller Analogskala (VAS) und der 5-Punkte Global Satisfaction Scale (GSS) aus Untersucher- und Patientensicht. Bei einem Teil der Patienten wurden zusätzlich je 0,1 mL von CaHA oder der Mischung CaHA/HAF retroaurikulär injiziert und nach 6 Monaten für die histologische Untersuchung entnommen. Die medianen VAS- und GSS-Scores verbesserten sich. Die histologische Untersuchung zeigte vermehrtes Kollagen ohne Inflammation. Die Patientenzufriedenheit war hoch. Die CaHA/HAF-Mischung glich den temporären frühen Volumenverlust des CaHA-Fillers aus [27].

Eine retrospektive Auswertung der CaH/HAF-Therapie für das mittlere und untere Gesichtsdrittel nutzte die Merz Aesthetics Scale for the Jawline^® (MASJ). Es wurden 41 Patientinnen eingeschlossen. Das mediane Alter betrug 47,5 Jahre (21-63 Jahre). Der mediane MASJ-Score verbesserte sich von 2,12 vor Therapie auf 0,68 nach 3 Monaten und 1,27 nach 12 Monaten. Alle Teilnehmerinnen erfuhren eine ≥1-Score-Punkt-Verbesserung nach 3 Monaten i. Vgl. zu 85% nach 12 Monaten. Es wurden keine unerwünschten Nebenwirkungen beobachtet [28]. Die Kombination mit Botulinumtoxin-A (Incobotulinumtoxin A; Xeomin^®; Merz) in einer Spritze ist unter dem Begriff „The gold protocol“ bekannt und wurde für die Verjüngung der Weichteile des Halses propagiert [29].

In einer doppelblinden prospektiven Studie wurden CaH/HAF im Verhältnis 1:1 mit CaH allein für die Rejuvenation der Handrücken eingesetzt. Die Ergebnisse wurden unter Zuhilfenahme von der Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) und dem Manchester Hand Grading System (MHGS) beurteilt sowie objektiv mittels Kutometrie, Korneometrie und Ultraschall erfaßt. GAIS und MHGS unterschieden sich nicht signifikant in beiden Gruppen. Hydratation, Hautelastizität und Hautdicke verbesserten sich in beiden Therapiearmen. Eine höhere Echogenität fand sich im Hybridarm, was als verstärkte Biostimulation des Gewebes gewertet wurde. Nebenwirkungen wurden nicht beobachtet, so daß die Methoden als sicher eingestuft wurden [30].

Stimulate^® (MatexLab SA, Lugano, Schweiz) einhält 26 mg/mL HA, 1% CaHA sowie die Aminosäuren L-Prolin und Glycin. Als Vernetzer-Molekül dient Polyethylenglycol, deshalb spricht man auch von pegylierter HA. Stimulate^® Man verfügt über 28 mg/mL HA. Die mittlere Halbwertzeit des Fillers nach Implantation wird mit 6 Monaten angegeben.

In vitro-Untersuchungen zeigten keine Hinweise auf Zytotoxizität (HaCaT-Keratinozyten), Veränderungen der Zellmorphologie und -Viabilität sowie der intrazellulären F-Actin-Mikrofilamente

[31]. Der Filler stimuliert die Kollagenproduktion in vitro in der Fibroblastenkultur und in vivo in der humanen Haut [32, 33]. Der Filler wirkt anti-inflammatorisch auf neutrophile Granulozyten [34].

In einer prospektiven, monozentrischen Real-Life-Studie wurden 70 Patienten eingeschlossen, von denen 60 die Studie mit einer Laufzeit von 6 Monaten beendeten. Der mediane Alter betrug 59 Jahre (Range: 26-70 Jahre). Die Injektion des Fillers erfolgte einmalig mit maximal 1 mL pro Seite zur Auffüllung von Volumendefiziten der Wangenregion. Folgende Meßwerte wurden erhoben: Die 6-Punkte-Mid-Face Volume Deficit Scle (MFVDS), die Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) sowie den Patient Satisfaction Score (PSS) auf eine 10-Pukte VAS-Skala. Über 80% der Patienten erreichten 3 Score-Punkte in der MFVDS vor Behandlungsbeginn, die restlichen Patienten wiesen ein höheres Volumendifizit auf. Unmittelbar vor und nach Behandlung betrug der MFVDS im Mittel 3,20 bzw. 1,77. Nach 3 und 6 Monaten lagen die Werte bei 1,40 und 2,62. Der GAIS lag vor Behandlung im Mittel bei 2,27 und verbesserte sich in den Monaten 1 und 2 auf 1,72 und 1,95. Die VAS-Werte lagen bei Patienten und Investoren im gleichen Bereich zwischen 93% (3 Monate) und 100% (unmittelbar nach Injektion). Sie fielen im Monat 6 auf ca. 70%. Es wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet [35].

Eine Übersicht zu möglichen Indikationen gibt Tabelle 3.

Poly-L-Milchsäure und Hyaluronsäure

Poly-L-Milchsäure (PLLA) zählt zu den biostimulatorischen Filler und gilt als der erste langwirksame Kollagenstimulator [36].

Ein Hybrid-Filler aus HA, PLLA und Polynukleotiden (PN) wurde von Oh et al. (2021) vorgestellt. PN gilt als Wachstumsfaktor für Fibroblasten und Osteoblasten. Die PLLA-Mikrosphären sind bei diesem Filler kleiner und runder als bei den klassischen PLLA-Fillern. HA-PN/PLLA hat bei vergleichbarer Osmolalität zu HA- und PN-Filler eine höhere Viskosität und Elastiziät (G’). Im Tierversuch zeigte dieser neue Filler eine Persistenz im Gewebe von 24 Wochen [37].

Der Filler Reversal^® PLA+HA (Koru Pharma; Seoul, Südkorea) enthält 30 mg HA und 170 mg Poly-D, L-Milchsäure pro 200 mg Vial. Die Viskosität wird mit 44,6 Dl/g angegeben. Juvelook^® und Juvelook^® Volume sind ebenfalls HA-Hybrid-Filler mit Poly-D, L-Milchsäure (LV Plastic Surgery, Seoul, Südkorea). Juvelook^® Volume enthält 170 mg Polymilchsäure-Mikropartikel von 50 µm bis 60 µm Durchmesser und 30 mg unvernetzte HA. AestheFill^® (Regen Bio Global Inc., Seoul, Südkorea) – ein Hybrid-Filler aus Poly-L, D-Milchsäure und HA wurde in einer multizentrischen kontrollierten Studie gegen HA bei der Korrektur der Nasolabialfalte untersucht. Es wurden insgesamt 260 Patienten einbezogen. Nach einmaliger Injektion erfolgte die Nachuntersuchung über 52 Wochen. Zur Quantifizierung des Behandlungsergebnisses haben die Autoren die Wrinkle Severity Rating Scale (WSRS) und die Global Aesthetic Improvement Scale (GAIS) verwendet.

In Woche 24 zeigten 67,6% der Patienten in der AestheFill^®-Gruppe und 60,9% in der HA-Gruppe eine Verbesserung der WSRS um mindestens einen Grad. Zu jedem Untersuchungszeitpunkt war der Hybrid-Filler dem HA-Filler überlegen. Es gab keine schwerwiegenden Nebenwirkungen [33]. Zu möglichen Indikationen siehe Tabelle 4, dabei werden verschiedene Verdünnungen des Lyophilisates verwendet [38, 39].

PLLA in einer HA-Suspension (PLLA-b-PEG) nutzte rundliche, glatte PLLA-Mikrosphären (Durchmesser 20 µm – 45 μm). Im Tierversuch stieg nach Implantation des Fillers das Volumen in den ersten 4 Wochen an, um dann graduell abzufallen. Fibröses Gewebe, Gefäßdichte und Kollagenfaserbildung nahmen über 26 Wochen nach Injektion zu. Untersuchungen an Patienten mit dem Wunsch der Gesichtskonturierung zeigten 3 und 12 Monate nach Injektion deutliche Verbesserungen im Global Aesthetic Improvement Scale. Selbst nach 12 Monaten wiesen 90% der Patienten noch eine gute Konturierung bei minimalen Nebenwirkungen auf [40, 41].

Neue Hybrid-Filler

Ein hybrides Hydrogel aus HA und Pullulan wurde in vitro untersucht. Pullulan ist ein natürliches, wasserlösliches lineares Polysaccharid, das aus Maltotriose-Einheiten besteht. In dieses Gel wurden biomimetische Hydroxyapatit-Sphären eingearbeitet. Silan-Koppler sollten die physikochemischen, mechanischen und biologischen Eigenschaften verbessern. Dieses Hybridgel wurde in Körperflüssigkeiten getestet. Die Hydroxyapatit-Sphären zeigten eine uniforme Verteilung im Gel. Der elastische Modulus G’, die Viskosität, Beständigkeit und Stabilität konnten durch die Sphären verbessert werden. Das Gel wies eine hohe Widerstandsfähigkeit gegenüber enzymatischer Biodegradation auf. In Zellkulturen mit L-929 Fibroblasten verbesserte sich deren Adhäsion und die Verteilung insbesondere an den Sphären. Die Zell-Viabilität wurde erhöht [42].

Ein neuer Ansatz ist auch der Einsatz von Lactose-modifiziertem Chitosan (CTL; CHITLAC^®) zur Einsparung von Vernetzer-Molekülen – HA-CTL-Filler. CTL kann enzymatisch komplett durch Lysozym und teilweise durch Hyaluronidase abgebaut werden. HA wurde mit verschiedenen Mengen von 1,4-Butanedioldiglycidyl-Ether (BDDE) vernetzt (Grad der Modifikation 3.5% – 8.8%) und CTL hinzugefügt: 20-25 mg/mL und 5 mg/mL für HA und CTL. CTL ist aufgrund seiner anionischen Natur in der Lage mit der kationischen HA in Wechselwirkung zu treten. Hierdurch erhöht sich der elastische Modulus G‘. Der Verlustfaktor tan δ (Quotient aus G‘‘/G‘) nimmt ab. Dieser Filler-Typ scheint resistenter gegenüber Scherkräften und Druck zu sein. Durch Variation der HA-Modifikation (MoD%) mit BDDE, höher-molekulare HA und die Erhöhung der HA-Konzentration von 20 auf 25 mg/mL konnte die Elastizitätsperformance bis auf 94% gesteigert werden. Für den praktischen Einsatz des Fillers ist jedoch auch zu beachten, dass er injizierbar bleiben muß. Deshalb ist für den klinischen Einsatz ein Produkt mit etwas niedrigerem MoD% zu bevorzugen. Kohesivität, Hydrolyse-Resistenz und Schwellung von HA-CTL waren mit kommerziellen HA-Fillern vergleichbar. Der HA-CTL-Filler mit dem niedrigsten Vernetzungsgrad zeigte eine Schwellung von 89%, die deutlich unter der kommerzieller Filler (100-300) lag. Hiermit ist ein präziseres Arbeiten z.B. an den Lippen möglich.

HA-CTL Filler lassen sich durch Änderung des Vernetzungsgrades in den Viskosität und Kohäsivität an die speziellen Anforderungen je nach Indikation anpassen. Diese Filler-Gruppe zeigte in den Versuchen in vitro deutlich höhere Werte der Normalkraft F_N unter statischem Druck als kommerzielle HA-Filler, was für sehr gute Hebeeigenschaften (Lifting) spricht [43].

Zusammenfassung und Ausblick

Durch hybride Filler erweitert sich das Armamentarium minimal-invasiver Möglichkeiten für die ästhetische Medizin. Rheologische Eigenschaften, biostimulatorische Wirkungen und Sicherheitsprofile können auf diese Weise optimiert werden. Gleichzeitig werden mögliche Nachteile der bisherigen Filler-Produkte überwunden bzw. reduziert. Die Einsatzmöglichkeiten erweitern sich. Das Sicherheitsprofil ist sehr gut.