Übersichtsarbeit


Neue Erkenntnisse zur Pathogenese der Rosazea:

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Keywords

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Schlüsselworte

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Summary

Demodex mites usually act as commonsal on humans, but are potentially pathogen. Current findings suggest that these ectoparasites are significant for the pathogenesis of rosacea, a common facial dermatosis. In this paper, the current state of knowledge and the resultant consequences for therapy design are discussed.

Zusammenfassung

Demodex-Milben verhalten sich beim Menschen weitgehend als Kommensalen, sind aber potentiell pathogen. Aktuelle Erkenntnisse legen eine Bedeutung dieser Ektoparasiten für die Pathogenese der Rosazea, einer häufigen Gesichtsdermatose, nahe. In dieser Arbeit sollen der gegenwärtige Kenntnisstand und die daraus resultierenden Konsequenzen für die Therapiegestaltung erörtert werden.


Demodex-Milben als Verstärker der Entzündung, Immunregulation durch Dermatokosmetik

Die Rosazea ist eine häufige chronisch-entzündliche Erkrankung der Gesichtshaut (und der Augen), von der 2 – 5 % der erwachsenen Bevölkerung in Deutschland betroffen sind, es handelt sich daher um eine „Volkskrankheit“ [3]. Sie wird auch als „Fluch der Kelten“ bezeichnet, da hellhäutige, sonnenempfindliche Individuen west- und nordeuropäischer Abstammung ein stark erhöhtes Erkrankungsrisiko aufweisen. Man unterscheidet ein Vorstadium (Prä-Rosazea oder Rosazea-Diathese) und drei Hauptstadien (Stadium I – III) (Abb. 1). Das klinische Bild ist gekennzeichnet durch zunächst anfallsartige vorübergehende (Flush-Reaktionen), später anhaltende Gesichtserytheme mit Teleangiektasien, schubartiges Auftreten von Papeln und Pusteln sowie diffuse Bindegewebs- und Talgdrüsenhyperplasien mit Phymen. In allen Stadien findet sich eine extreme Empfindlichkeit der Gesichtshaut auf geringe Reize. Die Lebensqualität der Rosazeapatienten ist deutlich eingeschränkt, jedoch in geringerem Maße als bei Psoriasis vulgaris oder atopischem Ekzem.

Abb. 1: Rosacea papulopustulosa (Stadium II der Rosazea). Papulopusteln auf gerötetem Grund.

Die Ursachen der Rosazea sind nicht genau bekannt, allerdings konnten in den letzten Jahren zahlreiche Mechanismen identifiziert werden, die an der Krankheitsentwicklung beteiligt sind. Insbesondere die neuen Erkenntnisse zur Bedeutung des angeborenen Immunsystems haben zu einem besseren Verständnis der Pathogenese der Rosazea wesentlich beigetragen. Von zentraler Bedeutung ist eine chronische Entzündung. In der Rosazeahaut wird das Cathelicidin LL-37, ein antimikrobielles Peptid, vermehrt und verändert gebildet [9,10]. Dabei entstehen Peptidfragmente, die in gesunder Haut nicht vorkommen. Dafür ist eine erhöhte Aktivität von (Serin-) Proteasen (Kallikrein 5 und 7) verantwortlich, die aus inaktiven Vorstufen aktives Cathelicidin mit entzündungsfördernden Eigenschaften bilden. Die Folge ist eine Fehlregulation des angeborenen Immunsystems.

 

Die Diskussion um eine mögliche Bedeutung von Demodex-Milben für die Rosazea wird schon sehr lange kontrovers geführt (Abb. 2). Demodex-Milben, die zur Klasse der Spinnentiere (Arachnida) gehören, sind ein physiologischer Bestandteil des Mikrobioms, d. h. der ökologischen Gesamtheit der Mikroorganismen der Haut. Mit zunehmendem Alter des Wirts sind sie bevorzugt in den talgdrüsenreichen Regionen des Gesichts nachweisbar. Beim Menschen kommen zwei Arten vor, die weit häufigere Haarbalgmilbe Demodex folliculorum und die Talgdrüsenmilbe Demodex brevis, die sich tief in den Talgdrüsen findet [4]. Bei Rosazeapatienten ist die Besiedlungsdichte der Talgdrüsenfollikel mit Demodex-Milben gegenüber Hautgesunden und Patienten mit anderen Hauterkrankungen wie Akne oder chronisch diskoidem Lupus erythematodes (CDLE) signifikant erhöht (Tab. 1) [6].

 

Dies gilt aber nicht grundsätzlich für alle klinischen Stadien und Erscheinungsformen der Rosazea, sondern nur für die Rosacea papulopustulosa, insbesondere nach prolongierter Applikation von Glukokortikoiden höherer Wirkstärke.

 

Der zahlenmäßige Milbennachweis gelingt am besten aus dem Pustelinhalt mit Hilfe von rasch härtenden Polymeren wie Zyanoakrylat (engl. „skin surface biopsy“) und anschließender lichtmikroskopischer Untersuchung, wobei mehr als 5 Milben pro cm2 als pathologisch zu bewerten sind [1]. Die Morphologie der Demodex-Milben ist charakteristisch [4]. Sie haben einen lang gestreckten Körper und vier stummelartige Extremitätenpaare mit je einem Paar Klauen, die sich dicht beieinander im vorderen Körperabschnitt befinden. Die Größe der Weibchen ist 0,25 – 0,35 mm (Demodex folliculorum) und 0,18 – 0,23 mm (Demodex brevis), die Männchen sind jeweils etwas kleiner. Es handelt sich um Nage- und Grabmilben, die Talg als Hauptnahrungsquelle verwenden und sich möglicherweise auch von den Epithelien der Follikel und Drüsen ernähren. Der Lebenszyklus der Demodex-Milben ist 14 – 18 Tage vom Ei bis zum Larvenstadium, gefolgt von 5 Tagen im Erwachsenenstadium. Die Übertragung der Milben erfolgt von Mensch zu Mensch.

Abb. 2: Die Demodex-Milben Demodex folliculorum (Haarbalgmilbe) und Demodex brevis (Talgdrüsenmilbe) in historischer Darstellung. aus dem Atlas „Die Hautkrankheiten durch anatomische Untersuchungen erläutert“ des deutschen Dermatologen Gustav Simon (1810–1857) [8].

In der Rosazeahaut wird Toll-like-Rezeptor (TLR) 2, ein Mustererkennungsrezeptor des angeborenen Immunsystems, verstärkt exprimiert (Abb. 3). Dieser Rezeptor erkennt den epidermalen Barriereschaden, der durch Demodex-Milben hervorgerufen wird. Der Chitinpanzer der Milben wird als Fremdkörper wahrgenommen. Die Folge sind immunologische Veränderungen in der Rosazeahaut, die zur Induktion, Verstärkung und Perpetuierung von Entzündung führen. Dazu zählen ein entzündliches Infiltrat aus T-Lymphozyten (überwiegend CD4-Zellen, auch T-Helferzellen genannt) um die Milben [7] sowie Demodex-spezifische IgG-Antikörper im Serum der Patienten [2]. Hinzu kommt die Vektorenfunktion der Demodex-Milben, die an ihrer Oberfläche und in ihrem Magen-Darm-Trakt andere, auch pathogene Mikroorganismen transportieren können. Besonders interessant erscheint in diesem Zusammenhang Bacterium oleronius, das sich aus dem Magen-Darm-Trakt von Demodex-Milben von Rosazeahaut isolieren ließ [5]. Dieses Gram-negative Bakterium weist antigene Bestandteile auf, die entzündungsfördernd wirken. Extrakte von Bacterium oleronius wurden als Antigen zur Stimulation von mononukleären peripheren Blutzellen eingesetzt. Im Unterschied zu den Kontrollen zeigte die Mehrzahl der Patienten mit Rosacea papulopustulosa ein positives Ergebnis.

 

Tab. 1: Nachweishäufigkeit und follikuläre Besiedlungsdichte von Demodex-Milben [6].
KollektivnDemodex-Nachweis mit Zyanoakrylatabriß (%)Demodex-Dichte 
mW ± sDBereich
Rosazea10084*2,20 ± 1,61*0 – 6,83
Akne100170,28 ± 0,660 – 2,83
CDLE100200,37 ± 0,830 – 3,50
Gesunde Kontrollen50180,28 ± 0,670 – 2,67
*p < 0,0001 vs. akne / CdLe / gesunde Kontrollen

 

Andererseits könnte die Fehlregulation des angeborenen Immunsystems zu einem Verlust der Immunkontrolle über die Demodex-Milben führen. Die Folgen wären eine unkontrollierte Proliferation der Milben, deren pathogene Eigenschaften zunehmen. Möglicherweise wird das Mikromilieu in der Rosazeahaut für Demodex-Milben durch Veränderungen der Gesichtshautdurchblutung und Hauttemperatur günstig verändert.

 

Aus den aktuellen Erkenntnissen zur Pathogenese lassen sich die Wirkmechanismen bereits etablierter Therapieformen besser verstehen und neue Ansätze für eine erfolgreiche Therapie ableiten. Ein entscheidender Pathogenese-orientierter Therapieansatz bei der Rosazea besteht in der Normalisierung der fehlgeleiteten Immunantwort. In der Haut wird Cathelicidin durch ein einziges Gen (CAMP: Cathelicidin Antimicrobial Peptide) reguliert. Die Regulation des Gens kann nachweislich durch den Wirkstoffkomplex Ambophénol * (Hauptwirkstoffe: Rucin, Nicotiflorin, Epicatechin) beeinflusst werden, der aus den Blättern der im Westindischen Ozean beheimateten Pflanze Tambourissa trichophylla gewonnen wird [3]. Gleichzeitig inhibiert Ambophénol weitere entzündungsfördernde (z. B. IL-1) und Angiogenesefaktoren (z. B. VEGF). Durch diese vielfältigen Effekte wird die Immunkontrolle über die Demodex-Milben wiederhergestellt und der Entzündung entgegengewirkt. Dadurch wird die Pharmakotherapie mit Wirkstoffen, die sich ebenfalls gegen Cathelicidin LL-37 richten (z. B. Azelainsäure oder Doxycyclin), unterstützt.

 

Ambophénol ergänzt die Pharmako- und sonstige Therapie der Rosazea und richtet sich auch gegen Demodex-Milben, denen nach heutigem Verständnis eine Bedeutung als Verstärker der Entzündung zukommt. Als Bestandteil einer Gesamtstrategie kann der Einsatz von Dermatokosmetika, in denen dieser Wirkstoffkomplex enthalten ist, die Therapieaussichten bei dieser häufigen chronischen Gesichtsdermatose erheblich verbessern.

 

* Enthalten in Rosaliac® AR Intense Intensivserum und CC Creme (La Roche-Posay Laboratoire Dermatologique, Düsseldorf)

 

Korrespondenz-Adresse

Priv.-Doz. Dr. med. habil. Thomas Jansen
Höntroper Strasse 102
D-44869 Bochum
thomas.jansen@persaus.de

Literatur

1. Forton F, Seys B (1993) Density of demodex folliculorum in rosacea: a case-control study using standardized skin-surface biopsy. Br J Dermatol 128: 650-659.
2. Grosshans E, Dungler T, Kien TT, Kremer M (1980) Demodex folliculorum und Rosacea: Experimentelle und immunologische Studien. Z Hautkr 55: 1211-1218.
3. Jansen T (2011) Rosazea - Aktueller Kenntnisstand zur Pathogenese und neue Perspektiven in der Therapie durch Rosaliac® AR Intense Intensiv-Serum. Edition La Roche-Posay. Medicalvision, Essen.
4. Jansen T, Plewig G (1996) Demodex-Milben und ihre Bedeutung für Gesichtsdermatosen. Münch Med Wochenschr 138:483-487.
5. Lacey N, Delaney S, Kavanagh K, Powell FC (2007) Mite-related bacterial antigens stimulate inflammatory cells in rosacea. Br J Dermatol 15: 474-481.
6. Lazaridou E, Apalla Z, Sotiraki S, Ziakas NG, Fotiadou C, Ioannides D (2010) Clinical and laboratory study of rosacea in northern Greece. J Eur Acad Dermatol Venereol 24: 410-414.
7. Rufli T, Büchner SA (1984) T-cell subsets in acne rosacea lesions and the possible role of Demodex folliculorum. Dermatologica 169: 1-5.
8. Simon G (1848) Die Hautkrankheiten durch anatomische Untersuchungen erläutert. G. Reimer, Berlin.
9. Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ (2013) New insights into rosacea pathophysiology: a review of recent findings. J Am Acad Dermatol 69 (Suppl 1): S15-26.
10. Yamasaki K, Gallo RL (2011) Rosacea as a disease of cathelicidins and skin innate immunity. J Invest Dermatol Symp Proc 15: 12-15.

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